Uno dei più gravi avvenimenti per tutta la Lombardia è la peste del 1630-31 quella descritta dal Manzoni. A seguito di questa epidemia morirono a Como 10.000 persone.

Nessun documento speciale ci dice se anche in Collegio il contagio abbia mietuto le sue vittime. Troviamo memoria di questa calamità nei soli libri dei conti, nei quali però si parla del Collegio come di una casa qualunque colpita dalla peste.

Il primo documento riguarda la morte del barbiere del Collegio i cui parenti chiesero all'economo la somma di L. 20 per gli ultimi mesi di servizio.

Il Collegio durante la peste è stato chiuso un anno intero e questo è testimoniato da una nota del Giornale delle Spese riportata sotto la data del giorno 8 ottobre 1631 in cui si legge: «Si asperse il Collegio chiuso un anno intiero per la peste et si notarano le spese che si fecero e si fano a beneficio del Collegio».